Deficiencia de la adenilosuccinato liasa, también llamada Deficiencia de adenilosuccinasa, es una rara enfermedad metabólica autosómica recesiva caracterizada por la aparición de 5-succinil-amino-4-imidazol-carboxamida ribósido (SAICAr) y succiniladenosina (S-Ado) en el fluido cerebroespinal, orina, y en menor grado alplasma sanguíneo.
Estas dos purinas succinilo son los derivados desfosforilados del ribótido SAICAr y adenilosuccinato (S-AMP), ambos de la adenilosuccinato liasa (ASL) que cataliza una importante reacción en la ruta de la biosíntesis de las purinas. ASL cataliza dos reacciones distintas en la síntesis de los nucleótidos de la purina donde ambas involucran la β-eliminación de fumarato para producir aminoimidazol carboxamida ribósido (AICA) a partir de SAICAr o de S-AMP.
Esta deficiencia es responsable de una serie de síntomas que incluyen retraso psicomotor, generalmente acompañado de convulsiones epilépticas y rasgos autistas. La mayoría de los pacientes tienden a presentar un retraso moderado a severo, mientras que un menor porcentaje de los pacientes sólo presentan un leve retraso mental. Se propusieron dos teorías para explicar los efectos. La primera de ellas explica que los síntomas se dan por la disminución de la concentración de nucleótidos de purina que se necesita para la biosíntesis de la purina. La disminución de las concentraciones, sin embargo, no se pudo encontrar en diversos tejidos tomadas de pacientes con deficiencia de ASL probablemente porque purinas están decoradas a través de la vía de recuperación de purina y alguna actividad residual de ASL. La segunda es la acumulación de acumular succinylpurines, causa efectos neurotóxicos. En los pacientes gravemente afectados, los niveles de concentración de SAICA ribósido y S-Ado son comparables, mientras que en los pacientes con formas más leves de la enfermedad, la proporción de S-Ado es más del doble que la de los más severamente afectados, mientras que la concentración SAICA ribósido niveles siguen siendo comparables. Esto sugiere SAICA ribósido es el principal contribuyente, mientras que S-Ado puede proteger contra SAICA ribosides efectos tóxicos.
Estudios bioquímicos de la enzima se ha centrado en proteínas de ASL de especies no humanas. La estructura de la forma cristalizada de ASL de Thermotoga maritima se ha usado, junto con los datos de secuenciación de ADN, para la construcción de modelos de homología para una variedad de otros organismos, incluyendo ASL humana. Una variedad de estudios se han realizado utilizando la enzima equivalente de Bacillus subtilis, que comparte 27% de identidad a lo largo con aproximadamente 17% de similitud en la secuencia de aminoácidos con la enzima humana. Homología de modelos superpuestos unos sobre otros muestran un alto grado de solapamiento entre las enzimas. La familia de enzimas a los que pertenece ASL y que catalizan-eliminaciones en la que fumarato es uno de los productos son homotetrámeros con cuatro sitios activos compuestos de residuos de aminoácidos de tres subunidades distintas. Se sabe mucho sobre el sitio activo de ASL humano debido a los estudios del sitio activo en los B. subtilis ASL a través de marcaje por afinidad y mutagénesis dirigida al sitio. Mientras que hay un poco de variabilidad entre especies en la secuencia de ASL, el sitio activo de la enzima contiene muchos residuos que se conservan entre las especies y se han demostrado ser crítica para la función de las enzimas. His68 y His141 parecen servir como el ácido general y catalizadores básicos generales, respectivamente, y son fundamentales para catalizar la reacción del sustrato. His89 seems to enhance the binding of the substrate’s phosphoryl group and orient adenylosuccinate for catalysis. His89 parece mejorar la unión del grupo fosforilo sustratos y orientar adenilosuccinato para la catálisis.
Los tres histidinas se conservan a lo largo de las 28 especies de las que se conoce la estructura del ASL. Glu275 y Lys268 también se han demostrado que contribuyen al sitio activo, que indica que hay cuatro sitios activos, cada uno de los cuales se forman a partir de regiones de tres subunidades. Deficiencia de ASL en diferentes pacientes a menudo es causada por diferentes mutaciones en la enzima. Más de 30 mutaciones diferentes en el gen de la ASL se han descubierto en todo el mundo. Las mutaciones que resultan en esta deficiencia se extienden por toda la enzima, con la mayoría situado lejos del sitio activo, lo que sugiere la inestabilidad térmica, en lugar de deterioro catalítica del sitio activo, es la causa más frecuente de la deficiencia.
Los tres histidinas se conservan a lo largo de las 28 especies de las que se conoce la estructura del ASL. Glu275 y Lys268 también se han demostrado que contribuyen al sitio activo, que indica que hay cuatro sitios activos, cada uno de los cuales se forman a partir de regiones de tres subunidades. Deficiencia de ASL en diferentes pacientes a menudo es causada por diferentes mutaciones en la enzima. Más de 30 mutaciones diferentes en el gen de la ASL se han descubierto en todo el mundo. Las mutaciones que resultan en esta deficiencia se extienden por toda la enzima, con la mayoría situado lejos del sitio activo, lo que sugiere la inestabilidad térmica, en lugar de deterioro catalítica del sitio activo, es la causa más frecuente de la deficiencia.
A partir de 2004, cerca de 60 pacientes habían sido diagnosticados con deficiencia de ASL, pero muchos más se cree que son diagnosticados, debido a la heterogeneidad de la enfermedad y la escasez de investigación general. Los pacientes que han sido diagnosticados de una serie de áreas en todo el mundo, aunque un gran número de ellos son de los Países Bajos. Deficiencia de ASL saltó a la fama en el caso bien documentado de Michael Dignan, un joven con discapacidades mentales. Aún no hay cura para esta deficiencia.
